已上市中药说明书安全信息修订问答

为督促重庆市药品上市持有人履行安全主体责任，加强中药全生命周期管理，根据《药品管理法》《药品注册管理办法》《中药注册管理专门规定》等相关规定和要求，市药品监测中心结合辖区内中药说明书修订集中问题，汇总形成了系列问答，为各持有人开展已上市中药说明书安全信息修订提供参考。此问答适用于指导重庆市行政区域内持有人主动开展已上市中药说明书安全信息修订工作，不具有强制性的法律约束力，仅供持有人主动开展已上市中药说明书安全信息修订时参考。

已上市中药说明书安全信息修订系列问答（一）

为何要开展已上市中药说明书安全信息修订工作，有何法律法规依据？

答：药品说明书是医师、药师和患者了解、使用药品的科学依据，对指导临床用药具有重要作用。部分中药虽已上市多年，但其说明书安全信息项内容仍存在不足或缺失，影响安全合理用药，亟需修订。

2019年国家新修订的《药品管理法》发布，其中第12条第2款规定：国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。这意味着风险控制是药物警戒工作的极其重要一环。

2021年5月，国家药监局发布《药物警戒质量管理规范》，其中第八十七条规定：对于已识别的安全风险，持有人应当综合考虑药品风险特征、药品的可替代性、社会经济因素等，采取适宜的风险控制措施。常规风险控制措施包括修订药品说明书、标签、包装，改变药品包装规格，改变药品管理状态等。中药与其他类型药品一样，都存在或多或少的不良反应/副作用/毒性，持有人应当利用修订药品说明书安全信息内容这一有效手段和常见措施，防控产品风险。

此后，2023年2月，国家药监局发布《中药注册管理专门规定》，第七十五条规定：持有人应当加强对药品全生命周期的管理，加强对安全性风险的监测、评价和分析，应当参照相关技术指导原则及时对中药说明书【禁忌】、【不良反应】、【注意事项】进行完善。中药说明书【禁忌】、【不良反应】、【注意事项】中任何一项在本规定施行之日起满3年后申请药品再注册时仍为“尚不明确”的，依法不予再注册。这一规定的发布实施，加速推动了持有人落实安全主体责任。

规范和完善中药说明书，是践行健康中国战略的具体实践，是保障患者安全用药权益的落地举措。

已上市中药说明书安全信息修订系列问答（二）

长期未生产、未销售的中药品种需要开展修订工作吗？

答：需要。

目前多数中药品种【警示语】、【不良反应】、【禁忌】等安全信息均为尚不明确，即使某品种长期未生产、未销售，但同品种其他药物已上市流通多年，必然存在已识别的安全风险。且随着临床的广泛使用，不良反应数据不断累积甚至出现新的用药风险，更需要及时修订完善说明书。面对长期未生产、未销售中药品种，持有人应当履行主体责任，主动收集国内外同品种安全信息，采取如完善修订说明书等风险控制措施，以防恢复生产销售后风险发生，从而保障患者用药安全。

针对长期未生产、未销售的中药品种，建议持有人先组织开展对该品种市场价值的综合评估，评估工作应多维度贯穿医药产品全生命周期，应当包含且不限于：1.‌临床有效性与安全性，即用药风险收益比；2.市场经济性，即成本效益比；3.不可替代性，即核心技术壁垒或独家创新性；4.政策适配度，即契合国家基药、医保需求、集采规则和重庆本地等各类政策动态。5.其他，如目标用药人群缩减等等。若评估认定低价值品种，持有人可暂缓修订，关注国家统一修订品种信息、同品种其他持有人修订信息或不予再注册。

已上市中药说明书安全信息修订系列问答（三）

未收到任何不良反应报告信息的中药品种需要开展修订工作吗？

答：需要。

因为药品的安全信息，不仅源于药品不良反应监测数据，还有Ⅳ期临床试验获取、上市后临床研究收集、文献典籍检索、监管部门发布或患者反馈投诉等其他途径获知的不良反应信息。此外，同品种其他国内外持有人产品的安全信息也应当作为重要参考和来源。

自2022年开展持有人药物警戒检查以来，我市持有人警戒制度体系搭建日趋成型，持有人安全信息收集处置途径日趋完善，但自主收集途径缺乏有效性这一沉疴顽疾一直存在。既往检查结果提示，持有人自主收集的不良反应信息甚少或者为零，通常是因为其收集途径短缺、无效或不通畅，并非无相关信息。《药物警戒质量管理规范》规定：“持有人应主动、全面、有效地收集药品使用过程中的疑似药品不良反应信息”。持有人应当在药品说明书、包装标签、门户网站公布的联系方式，结合企业自身实际情况，注明包括电话、传真、邮箱、公众号等多种方式，建立并完善面对医疗机构、药品生产企业、药品经营企业、医师、药师、患者和其他个人的各类不良反应信息收集渠道，以保障及时、通畅、有效收到不良反应信息。

持有人如通过药品不良反应监测报告、临床试验数据、上市后安全性研究及文献检索等各种方法，均确未发现该品种（含同品种所有药物）任何不良反应信息，仍可根据所持有品种安全信息实际情况，按程序申请“变更药品说明书中安全性等内容”，执行已上市中药变更事项。在提交申报资料，在不适用项目或零数据项目，附上全面、严谨、科学的证明资料说明原因即可。

已上市中药说明书安全信息修订系列问答（四）

非独家中药品种开展说明书安全信息修订需要注意什么？

答：注意以下两点。

（一）注意修订时间。2023年2月10日，国家药监局发布了《中药注册管理专门规定》，并于2023年7月1日起执行。规定要求中药说明书中的禁忌、不良反应、注意事项中任何一项在本规定施行之日起满3年后，即2026年7月1日起申请药品再注册时仍为“尚不明确”的，依法不予再注册。持有人应综合考量所持品种安全信息特点、自身警戒工作能力或受托第三方实力，科学评估完成修订所需时间；同时应注意“变更药品说明书中安全性等内容”属于国家药监部门审批的补充申请事项，该事项审批时间*也应充分考虑。我市各持有人务必高度重视此事，积极开展相关研究，完善中药说明书内容，制定修订完整时间链，标注各阶段截止时间，切勿超时导致影响再注册工作。

（二）注意品种背景。如该品种市场占比高、销量稳定且前景良好，持有人应主动、尽早、积极开展修订工作，说明书安全信息的全面完善，首先能满足临床需求、降低用药风险、避免医患纠纷，巩固企业市场地位；其次能指导患者安全用药，避免投诉举报，防止舆论隐患，保障企业平稳发展；最后能契合监管要求，适配国家政策，助力企业可持续发展。如该品种市场占比低，且涉及持有人较多时，可关注国家药监局、重庆市药监局官方网站，定期查看是否发布该品种相关说明书统一补充完善修订的变更公告；或关注该品种市场高占比的其他持有人该品种说明书修订动态，如通过药智网、用药助手等网站定期查阅收集相关说明书资料，以供后期自行修订时作为参考。

*：补充申请受理时限

参考《药品注册管理办法》相关时限要求：国家药品监督管理局药品审评中心在签收注册资料后5个工作日内作出是否受理或补正的决定，审评时限为六十日，补充申请合并申报事项的，审评时限为八十日，其中涉及临床试验研究数据审查、药品注册核查检验的审评时限为二百日。

已上市中药说明书安全信息修订系列问答（五）

独家中药品种开展说明书安全信息修订需要注意什么？

答：注意以下三点。

（一）着力打造一支可靠、专业、全面的说明书修订队伍。

针对市场前景广阔的独家品种，持有人务必慎重挑选组建一支可靠、专业、全面的说明书修订人员队伍。修订队伍原则上由内部警戒负责人或专员牵头主导，其他部门、第三方、外包人员为辅，必要时应签订相关保密协议；修订人员应当具有医学（中医学 、中西医结合）、药学（中药学）、流行病学、统计学或相关专业知识背景，本科及以上学历或中级及以上专业技术职称，必要时可提前对其进行资质能力进行考察审核；修订部门不应仅局限在药物警戒部门，还应积极纳入其他部门参与，包括但不限于临床医学、生产质量、注册、研发、市场等部门。

（二）始终围绕指导基本原则开展修订。

持有人要巩固拓展市场优势、补强短板弱项，在激烈市场竞争中赢得战略主动，推动企业持续稳定蓬勃发展，务必保持品种工艺精湛高效、临床安全有效、产品优良适用。一份全面合理、清晰易懂、可读性强的说明书，能显著规避不良反应发生，提高临床接受度，获取患者青睐。持有人对自身独家品种说明书修订，特别是拳头品种，务必始终坚持：1.中医药理论指导。坚持“整体观念”和“辨证论治”等中医药理论的指导，积极挖掘并体现中医学、中药学专著中的安全用药思想，合理修订安全信息。2.全生命周期管理。加强对已上市中药的持续管理，主动开展药品上市后研究，综合研判各类信息，进行风险获益权衡，依据研究结果和不良反应监测数据等开展修订。3.表述科学、规范、准确。说明书中对疾病名称、中医证候等名词术语的表述，应当采用国家标准。不得含具有误导、暗示和不适当宣传的文字表述。

（三）全程秉持保密安全理念。

通常独家品种涉及持有人核心工艺技术、重要稀缺辅料、成熟生产体系或丰硕市场潜能，持有人开展修订工作应重视数据资料的保密性和安全性。无论是内部、外部的记录与数据的不同来源，还是纸质、电子或混合的不同载体，又或是文本、图表、声音、影像不同格式，持有人都应在创建、确认、修改与处理、复制与传输、存储与归档、销毁等修订全过程中，有相应的措施保证数据资料无法外泄。修订小组开展工作时对数据管理务必全方位、全链条的清晰、同步、可追溯，即所有操作有痕迹、可获得、能追踪。

已上市中药说明书安全信息修订系列问答（六）

中药品种开展说明书安全信息修订献检索部分需要注意什么？

答：学术文献是高质量的药品不良反应信息来源之一，医护通常将临床经验、科学研究、诊疗心得以文献的形式发表。因此，通过对文献数据库进行检索，了解其不良反应信息，对于掌握药品风险情况十分必要。

注意以下四点。

首先，制定操作规程文件。持有人应当尽早制定文献检索规程，对文献检索数据库的选择、检索时间范围、检索频率、文献类型等进行确认评估，形成有效的检索策略，确保文献检索的结果完整、有效，充分发现产品风险。由于各文献数据库存在检索算法的差异，必要时可根据各文献数据库进行预检索，多角度演练，不断优化调试，形成制度操作文件，确立最全面的检索方式方法。

其次，检索数据库务必全面。

持有人应对广泛使用的文献数据库进行检索，如中国知网、万方、维普、中华医学期刊全文数据库、中国生物医学文献等国内文献数据库和PubMed、Embase 等国外文献数据库。持有人可根据自身需求选取恰当的数据库进行检索，最少各两个。持有人还应充分了解品种的方剂药味组成，针对毒性药材、易致敏药材、含兴奋剂成分药材或生物制品药材等饮片进行单独文献检索，特别是起主要作用的“君臣”药味逐一检索。

然后，应基于中医药知识理论检索。

持有人在检索品种文献前，应通过如《中国药典》《中药大辞典》《临床用药须知》等典籍资料或通过中国中药数据库、中药方剂数据库、中草药数据库等线上资源提前了解该品种的方剂组成、性味归经、功能主治、配伍禁忌等，充分结合中药“七情”“十八反”“十九畏”配伍理论和“正治反治”“有故无殒”“药后调护”等中医药理论特色，从而确定科学合理的检索关键词、检索公式、检索策略。

最后，检索策略制定需要科学规范。

持有人在构建文献检索策略时，最高的查全率方法可能是仅输入药品的名称和活性物质的名称（包括各种变异体）。在实践中，为了能更准确地检索到所需的文献资料，持有人可添加其他索引术语和文本，以增加查准率，同时确保文献检索结果全面，减少漏检。

已上市中药说明书安全信息修订系列问答（七）

中药品种说明书安全信息中【警示语】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】有何区别？

答：【警示语/黑框警告】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】各项内容均有区别，修订侧重点应当不同。

【警示语/黑框警告】：即药品存在严重不良反应或潜在的重要安全性问题时，需特别强调的重要警告信息。包括：1.与成份、剂量、疗程有关（如本品含XXX，不可长期使用）；2.与特殊用药人群有关（如孕妇禁用）；3.与不良反应有关（如本品会过敏性休克，应在有抢救条件的医疗机构使用）；4.与注意事项有关（如禁止本品与含XXX的药品同时使用）。

【不良反应】：即药品已明确的不良反应，主要来源于药品不良反应监测数据、Ⅳ期临床试验及上市后临床研究收集的不良反应信息、文献资料或其他途径获知的不良反应信息。修订时应考虑：已知的不良反应发生率、严重程度是否有所增加；撰写上市后不良反应，应按照器官系统、严重性、报告频率的顺序或分类列出；对于涉及多个系统的一组症状的不良反应，通常应将相关症状组合在一起表述；依据中医药理论判断是否需要纳入风险提示；对于明确因果关系的严重不良反应/事件仅有个案报告的，一般也应作风险提示。

【禁忌】：此项内容包括禁止使用该药品的各种情形，包括年龄、性别、生理状态、疾病状态、伴随治疗、中医证候或体质等。该项的修订主要基于传统中医药理论对禁忌的认识、现有安全性数据、资料的分析结果，在【禁忌】项中对可能产生严重伤害的情形进行限定。包括：1.疾病/证候禁忌（如本品适用于痰热闭证的高热神昏，虚寒证禁用）；2.特殊人群禁忌（对本品或含XX成份过敏者，以及有严重过敏反应病史者禁用）；3.联合用药禁忌；4.其他禁忌，无论是国家药监局发布的说明书修订公告中涉及的禁忌内容，还是因其他用药风险而提出的相应禁忌内容，均应当通过修订相关已上市中药说明书【禁忌】得以体现。

【注意事项】：该项主要提示使用药品时需注意的问题，包括因中医证候、患者体质或肝、肾功能异常等需慎用的情形，饮食的影响，需观察或监测的症状或实验室检查指标，以及出现不良反应等异常时的处理措施等。包括：1.所含药味或辅料方面的提示（如本品含有XX，可能引起XX）；2.给药途径方面的提示（如本品为外用药，切忌内服）；3.用法用量方面的提示；6.中医药理论方面的特别提示；4.潜在用药风险的提示（如用药期间应定期监测肝生化指标）；5.药物相互作用方面的提示（如不宜在服用本品期间同时服用滋补性中药）；7.实验室检查方面的提示；8.贮藏方法的提示（如瓶身有漏气、裂纹等现象时，均不得使用）。

已上市中药说明书安全信息修订系列问答（八）

中药品种说明书安全信息中【特殊人群用药】项如何修订完善？

答：经不良反应监测或上市后评价，发现已上市中药可能会给孕妇、哺乳期妇女、儿童、老年患者带来用药风险时，可将有关信息在说明书【特殊人群用药】中予以说明、提示。这包括阐述药物对特定人群的潜在风险、提供用药建议或替代方案，并强调需要注意的事项。特殊人群患病时通常体质一般、免疫力较差、精神状态脆弱，用药一旦出现不良反应导致的损伤可能愈加严重，但此类人群多用药选择短缺，治疗意愿强烈。所以，持有人完善该项时应科学求证、避免遗漏、谨慎增加。

具体修订建议：

【老人】

老年人通常基础疾病较多，日常用药较多，肝肾功能减退，如该品种易损伤肝肾功能，务必予以合并用药或用法用量内容提示；老年人代谢能力下降，用药剂量通常为年轻人的1/2-2/3，建议需根据耐受性调整，或给予明确剂量意见；老年人多文化水平、理解能力有限，如使用方法复杂，可提示在家人或医护帮助下使用。

【儿童】

儿童这一群体，存在器官尚在发育、肝肾解毒功能弱、依从性差、辨识表达能力有限等特点，故说明书安全性信息描述对医师及家长来说都至关重要。儿童专用药应明确描述该药使用年龄范围（如禁用于≤3岁儿童）或年龄体重相应的剂量，针对已明确的新的用药风险及时开展修订（如关注国家药监局统一修订说明书公告动态或警戒信息）；成人药有儿童使用群体的可基于相关安全性试验研究的高级别循证医学资料、数据、结论，予以风险提示或说明；成人药儿童慎用或禁用，务必明确描述具体慎用或禁用年龄、体重范围。此外，OTC药物应当提示“儿童应在成人监护下使用”，处方药应当提示“必须在专业儿科医生指导下进行”，所有药物务必提示“请将本品放在儿童不能接触的地方”。

【孕妇/妊娠期妇女】

孕妇/妊娠期妇女因使用药物可能影响胎儿或婴儿发育，故在修订安全信息中应注意：1.含有行气、活血、化瘀甚至流产的药味成分，应注明提示；2.应提示孕3-8周为胎儿器官形成关键期，尽可能不使用药物；3.务必在医生或药师指导下使用。

此外，特殊人群用药都应定期监测‌：用药后需定期检查（如孕妇产检、儿童和老年人肝肾功能检查），如发现异常应立即调整方案或直接停用。

已上市中药说明书安全信息修订系列问答（九）

说明书安全信息修订工作前的风险评估如何开展，需要注意哪些？

答：风险评估是指：持有人在风险明确后，应当及时对新的药品安全风险开展评估，分析影响因素，描述风险特征，判定风险类型，评估是否需要采取风险控制措施等。评估应当综合考虑药品的获益－风险平衡。

中药持有人较其他化药或生物制剂持有人，不仅要从患者生理特征、基础疾病、药物溶媒、储运条件等角度出发，还应根据中医药理论，分析处方特点（如炮制方式、配伍等）、临床使用（如功能主治、禁忌等）等影响因素，分析可能引起药品安全风险、增加风险发生频率或严重程度的原因。

持有人应描述其风险特征，包括发生机制、频率、程度、可预防性以及风险证据的强度和局限性等，并对风险类型进行判断。持有人需优先评估、重点评估可能会影响产品的获益－风险平衡，或对公众健康产生不利影响的重要风险，随后对不同类型的新风险或潜在风险采取如修改说明书安全信息等有效适合的风险控制措施。

这期间需注意两点。

其一，风险评估时需要对不良反应/事件的发生特征（如频率、强度、持续时间）、发生机制、影响因素、临床意义或临床后果等进行评价或讨论。其中用药人群是否高危、辅料是否正常、合并用药是否合理、使用环节是否合规这四项存在的原因、程度及其对药品安全性的影响需要重点分析评估。

其二，风险评估中务必与监管机构密切沟通联系。目前我市持有人获取重大风险或已明确风险渠道基本为监管机构反馈或告知；部分群众广泛关注或易引起社会舆论的风险，通常为监管部门要求开展评估工作的风险。所以，在风险评估整个过程中，持有人在根据问题的性质和内容来确定评估目标后，应当就评估目标是否适宜与监管部门进行充分沟通，以保证风险评估结果和风险控制措施达到理想效果、适配监管计划或符合舆情要求。

已上市中药说明书安全信息修订系列问答（十）

为何说主动开展上市后安全性研究是中药品种未来开展说明书安全信息修订工作的主要方向？

答：首先，随着国家政府对药品安全要求愈加严格，法律法规日趋完善，监管力度持续加大，人民群众越加重视。未来药品的安全性特征，即安全信息是否完善很可能直接决定了政策是否拟配、市场是否接纳、医院是否采购、患者是否选择。新的《药品管理法》及配套的《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》均强调持有人应“主动”开展研究，对持有人的主观能动性提出了要求。

其次，当监管部门要求持有人开展上市后安全性研究，通常该品种已出现预警信号、聚集性事件，或造成了社会影响，甚至陷入舆论漩涡。此时被动开展研究，持有人因方向局限、数据匮乏、证据无力，通常只能接受适应症窗口的缩窄、用法用量的限制、黑框警告的增加等等，从而导致患者的排斥、市场的丢失、政策的抛弃。然而，如果持有人曾主动开展过上市后药品安全性研究，能提供权威真实世界数据、强有力研究材料或高级别循证医学证据，就可能证明其安全性有别于其他同类品种，在同品种竞争中脱颖而出，占领市场。

然后，我市一直鼓励并支持有条件的中药品种持有人根据药品风险情况主动开展上市后安全性监测研究，特别是基于真实世界数据的监测研究。开展药品上市后安全性研究的目的包括但不限于：1.量化并分析潜在的或已识别的风险及其影响因素（例如描述发生率、严重程度、风险因素等）；2.评估药品在安全信息有限或缺失人群中使用的安全性（例如孕妇、特定年龄段、肾功能不全、肝功能不全等人群）；3.评估长期用药的安全性；4.评估风险控制措施的有效性；5.提供药品不存在相关风险的证据，等等。实施研究获得的真实世界证据，可用于发现未知风险信号，评价新发现的风险信号，描述药品的安全特征、评估药品风险等，以及用于支持修改药品说明书、识别高风险人群、指导临床合理用药等多种决策。

最后，持有人应根据品种已明确的风险信息，设定研究目的，通过制定统一的变量定义标准和收集模式，获取与特定药品安全性问题相关的数据，获取方法包括但不限于哨点监测、药物/处方事件监测、登记等。医院电子病历系统数据、医保数据、区域健康医疗数据等作为常规诊疗过程形成的数据，均可用于支持主动安全性监测研究的开展。当持有人主动开展上市后安全性研究掌握所持产品更全面的安全特征后，一旦后期该品种出现风险聚集后，将显著提高持有人风险沟通实效、回应社会舆论力度、佑护企业发展行稳致远。